Sie haben ein Medikament für Susannah entwickelt. Was ist mit Millionen anderer Patienten?
Susannah Rosen, 8, verbrachte einen Großteil ihrer Kindheit in Krankenhäusern in New York City, als Ärzte den allmählichen Verlust ihrer Fähigkeit zu stehen, zu gehen und zu sehen dokumentierten.
Aber bei einem Besuch in diesem Oktober dachten ihre Eltern zum ersten Mal, dass sie das Krankenhaus vielleicht besser als zuvor verlassen könnte. Zu diesem Zeitpunkt injizierten Chirurgen ein Medikament in ihre Wirbelsäule, um den äußerst seltenen genetischen Fehler zu beheben, der ihr Nervensystem seit ihrer Kindheit geplagt hatte.
„Jedes zweite Mal, wenn wir ins Krankenhaus gehen, ist etwas Schreckliches passiert“, sagte Susannahs Vater Luke Rosen. „Diesmal gab es Hoffnung auf etwas, das sie heilen wird.“
Susannah war die erste Person, die ein Medikament zur Behandlung der KIF1A-assoziierten neurologischen Störung oder KAND erhielt, einer fortschreitenden Krankheit, die durch genetische Mutationen verursacht wird und von der weltweit nur 400 Menschen betroffen sind. Dabei haben sich das junge Mädchen und ihre Eltern an den Rand der personalisierten Medizin begeben.
Seit die Technologie für solche maßgeschneiderten genetischen Medikamente im Jahr 2018 eingeführt wurde, haben etwa zwei Dutzend Patienten die Infusionen erhalten – die bis zu 2 Millionen US-Dollar pro Patient kosten – um eine Reihe von neurologischen Syndromen zu behandeln. Aber Hunderte Millionen andere, meist Kinder, leben mit seltenen genetischen Krankheiten und haben keine Behandlungsmöglichkeiten.
Susannahs Medikament, an dem fast zwei Jahre lang gearbeitet wurde, wurde von einer gemeinnützigen Organisation, n-Lorem, bezahlt, die sich zum Ziel gesetzt hat, in den nächsten zehn Jahren dasselbe für mindestens 1.000 Patienten zu tun. Der Gründer von n-Lorem glaubt, dass die Organisation ihre Mission erfüllen kann, „kein Kind zurückzulassen“, indem sie Spenden sammelt und Rabatte und Sachspenden von Biotechnologieunternehmen aushandelt, um ihre Medikamente herzustellen.
Andere Experten für seltene Krankheiten bezweifeln jedoch, dass ein auf Spenden basierendes Finanzierungsmodell jemals groß genug oder nachhaltig genug sein wird, um Millionen von Patienten zu helfen. Sie suchen nach anderen Wegen, um die Entwicklung der Technologie zu beschleunigen, wozu auch die Suche nach Hilfe von gewinnorientierten Unternehmen gehört.
Gruppen, die Therapien für diese Krankheiten entwickeln, müssen sich auch damit auseinandersetzen, wie sie wertvolle – und seltene – Daten austauschen können. N-Lorem wurde dafür kritisiert, dass es sich nicht verpflichtet hat, Informationen über seine Patienten und Methoden schnell und transparent weiterzugeben, ein Problem, das noch dringlicher wurde, nachdem ein Mädchen letztes Jahr an den Folgen einer klinischen Studie eines anderen Prüfarztes gestorben war.
„Das sind wirklich komplexe Fragen, die dieses Gebiet aufgeworfen hat“, sagte Issi Rozen, Venture-Partner bei GV, früher bekannt als Google Ventures, einer Firma, die in diesem Bereich investiert hat. „Das Schlimmste, was ich mir vorstellen kann, ist, dass es diese Technologien gibt, mit denen Kinder behandelt werden können, aber es gibt keinen Rahmen dafür.“
Kosten reduzieren
Susannahs Eltern bemerkten zum ersten Mal, dass mit ihrer Tochter etwas nicht stimmte, als sie noch ein Baby war und in der Badewanne nicht mit den Beinen treten konnte. Als Kleinkind benutzte sie Beinschienen zum Stehen und Gehen und fiel plötzlich hin. Als Susannah 2 Jahre alt war, stellten die Ärzte fest, dass sie im Schlaf Anfälle hatte.
Im Jahr 2016 erfuhren ihre Eltern, dass sie einen Genfehler namens KIF1A trug, der KAND verursachte. Die unbehandelbare Krankheit, sagte ihr Arzt, würde Entwicklungsverzögerungen, Sehverlust, Krampfanfälle und körperliche Behinderungen verursachen, die sich mit der Zeit verschlimmern würden.
“Was können wir tun, um das zu beheben?” Herr Rosen erinnerte sich, dass er Wendy Chung, Susannahs Ärztin und Kinderärztin und Genetikerin an der Columbia University, gefragt hatte.
Dr. Chung riet ihnen, andere Patienten zu finden. Herr Rosen und seine Frau Sally Jackson gründeten 2017 eine Stiftung, fanden etwa 400 weitere Patienten, sammelten 2 Millionen US-Dollar für die Forschung und begannen, Wissenschaftler für die Entwicklung von Behandlungen zu werben.
Eines der Unternehmen, das Herr Rosen anrief, war Ionis Pharmaceuticals mit Sitz in Carlsbad, Kalifornien. Ionis verwendete Schnipsel von genetischem Material – bekannt als Antisense-Technologie – um Medikamente für eher seltene Krankheiten herzustellen, von denen Zehntausende von Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind , aber viel häufiger als KAND.
Im nächsten Jahr gab Dr. Timothy Yu, ein Neurologe und Genforscher am Boston Children’s Hospital, bekannt, dass er im Laufe von nur 10 Monaten ein maßgeschneidertes Antisense-Medikament für ein 8-jähriges Mädchen namens Mila Makovec entwickelt hatte. Das Medikament, nach seinem Patienten Milasen genannt, behandelte Milas seltene neurologische Erkrankung, die Batten-Krankheit.
Der Gründer von Ionis, Dr. Stanley Crooke, wollte ebenfalls extrem seltene Krankheiten behandeln, glaubte aber, dass Unternehmen nicht von Medikamenten profitieren könnten, die von weniger als 30 Menschen verwendet werden. Also gründeten er und seine Frau Rosanne Crooke im Jahr 2020 die n-Lorem Foundation mit zwei Gründungspartnern, Ionis und Biogen, einem Biotechnologieunternehmen in Cambridge, Massachusetts. Seitdem hat n-Lorem 40 Millionen US-Dollar gesammelt, um solche Medikamente herzustellen.
Ionis und andere Unternehmen erklärten sich bereit, vergünstigte oder kostenlose Geräte und Dienstleistungen anzubieten, einschließlich Arzneimittelherstellung und Sicherheitstests. Im Gegenzug würde n-Lorem die Infusionen den Patienten auf unbestimmte Zeit kostenlos zur Verfügung stellen.
„Es zu entwickeln, herzustellen und dann lebenslang kostenlos zu verschenken, ist ein erstaunliches Konzept für die verzweifeltsten und am meisten unterversorgten Patientengruppen, die wir kennen“, sagte Dr. Crooke.
N-Lorem hat bisher mehr als 80 Patienten, einschließlich Susannah, für diesen lebenslangen Behandlungsplan angemeldet, und seine Leiter hoffen, in den kommenden Jahren noch viele weitere behandeln zu können. Dr. Crooke sagte, dass Rabatte und Effizienz bei der Arzneimittelherstellung die Kosten für die Herstellung jeder individualisierten Therapie um bis zu 40 Prozent senken. Dr. Yu von Boston Children’s brauchte zum Beispiel 2 Millionen Dollar, um das Medikament für Mila herzustellen. Aber n-Lorem hat diese Kosten auf durchschnittlich 800.000 Dollar pro Patient gesenkt, sagte Dr. Crooke.
Es dauerte 17 Monate, bis Wissenschaftler von n-Lorem ein Medikament entwickelten, um Susannahs spezifischen Fehler im KIF1A-Gen auszuschalten, der von keinem anderen Patienten im Land geteilt wird.
Während des Wartens wurde Susannah kränker. Sie hatte sich bei Stürzen mehrere Knochen gebrochen und war die meiste Zeit im Rollstuhl unterwegs. Ihre Sicht verblasste allmählich. Immer wenn Herr Rosen reiste, machte er sich Sorgen, dass seine Tochter sein Gesicht nicht sehen könnte, wenn er nach Hause kam.
Das neue Medikament würde Susannah nicht heilen, das wussten ihre Eltern, aber sie hofften, dass es ihre Anfälle und Schwierigkeiten mit der motorischen Kontrolle lindern würde. Vielleicht, dachten sie, würde sie bis Weihnachten zu ihrem Bruder gehen und ihn umarmen können.
Am 10. Oktober injizierte Dr. Jennifer Bain, eine pädiatrische Neurologin am New York-Presbyterian Morgan Stanley Children’s Hospital in Manhattan, Susannahs Medikament in ihre Wirbelsäule.
Am nächsten Morgen wachte Susannah lächelnd auf. Ihre Eltern fragten sich, ob das Medikament bereits wirkte, obwohl sie wussten, dass dies unwahrscheinlich war.
Herr Rosen und Frau Jackson protokollierten täglich ihre Anfälle und Stürze. Neurologen planten, Susannahs geistige Fähigkeiten, Gehirnaktivität und Bewegungsfähigkeit alle paar Wochen zu untersuchen.
Susannah war die erste Patientin, die ein n-Lorem-Medikament erhielt, gefolgt von zwei erwachsenen Patienten im Oktober und November.
Wachstumsschmerzen
Einige Experten für seltene Krankheiten sind skeptisch, ob eine gemeinnützige Organisation in der Lage sein wird, jedem Patienten zu helfen, der Hilfe benötigt.
Einige suchen stattdessen nach einem tragfähigen Geschäftsmodell, das Millionen oder Milliarden Dollar an Investorengeldern einbringen könnte. Das Geld wird benötigt, um den Wettbewerb zu beschleunigen, der notwendig ist, um die Kosten zu senken, die Wirkung der Medikamente zu beweisen und die Versicherer davon zu überzeugen, dafür zu bezahlen.
Im Jahr 2021 war Julia Vitarello, die Mutter von Mila, Mitbegründerin von EveryONE Medicines, einem gewinnorientierten Unternehmen in Boston, das erforscht, wie maßgeschneiderte genetische Medikamente nachhaltig hergestellt werden können.
Und Jeff Milton, ein ehemaliger Ionis-Wissenschaftler, hofft, Medikamente gegen seltene Krankheiten zu entwickeln, die auf biologische Systeme abzielen, die auch von häufigeren Krankheiten betroffen sind. Das könnte Investoren dazu bringen, in sein Start-up La Jolla Labs zu investieren, um Medikamente zu entwickeln, die sowohl seltene als auch häufige Krankheiten behandeln könnten, sagte er.
Beide konzentrieren sich auch darauf, wie verschiedene Outfits Daten austauschen können.
Frau Vitarello gründete außerdem zusammen mit Dr. Yu eine gemeinnützige Organisation namens N=1 Collaborative, die darauf abzielt, personalisierte Medikamente zugänglicher zu machen. Seine 311 Mitglieder, darunter Eltern, Patienten, Investoren und Wissenschaftler aus Hochschulen, Unternehmen und anderen Institutionen, haben sich verpflichtet, Informationen miteinander zu teilen.
„Wir sprechen über sterbende Kinder“, sagte Frau Vitarello. Mila starb im Alter von 10 Jahren, drei Jahre nachdem sie die erste Dosis ihres maßgeschneiderten Medikaments erhalten hatte. „Unternehmen, akademische Einrichtungen und Stiftungen sollten alle das Mandat haben, Daten auszutauschen, damit wir lernen können, was funktioniert, denn es ist unethisch, dies nicht zu tun.“
Diese Spannungen haben seit dem kürzlichen Tod eines Kindes, das ein maßgeschneidertes Antisense-Medikament erhalten hat, zugenommen.
Am 23. Oktober berichtete Dr. Yu bei einem wissenschaftlichen Treffen, dass zwei seiner Patienten eine Ansammlung von Flüssigkeit im Gehirn, genannt Hydrozephalus, entwickelten, nachdem sie ein Medikament gegen eine schwere Form der Epilepsie erhalten hatten, und einer starb. Er und andere Wissenschaftler untersuchen, ob andere Antisense-Medikamente das gleiche Problem verursachen könnten.
Dr. Yu kündigte die Ergebnisse an, bevor er sie in einem von Experten begutachteten Zeitschriftenartikel veröffentlichte, sagte er, teilweise um die Bedeutung des Datenaustauschs über Kanäle wie die N=1 Collaborative hervorzuheben.
Dr. Crooke sagte, dass n-Lorem seine Daten nicht zur N=1 Collaborative-Datenbank beitragen würde. Die Organisation habe Daten auf wissenschaftlichen Konferenzen präsentiert, sagte er, und werde Daten über ihre Patienten in Fachzeitschriften veröffentlichen. Es benachrichtigt auch die Food and Drug Administration, wenn ein Todesfall oder ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eintritt.
Er sagte, er glaube nicht, dass die Daten von n-Lorem mit denen anderer verglichen werden sollten, da das n-Lorem-Team mehr Erfahrung bei der Herstellung von Antisense-Medikamenten, auch bekannt als ASOs, habe. „Wir werden Daten von unseren optimierten ASOs nicht mit Daten von nicht optimierten ASOs mischen“, sagte Dr. Crooke.
Aber Dr. Yu sagte, dass Dr. Crookes Behauptung, dass die Medikamente von n-Lorem überlegen seien, „ungerechtfertigt und leicht zu widerlegen“ sei. Beispielsweise verursachte eine klinische Studie mit einem von Ionis lizenzierten Antisense-Medikament einen Hydrozephalus bei Patienten mit der Huntington-Krankheit, die die höchsten Dosen erhielten.
Seit Dr. Yus Ankündigung über Mila im Jahr 2018 haben etwa zwei Dutzend Patienten maßgeschneiderte Antisense-Medikamente erhalten. Sein Team hat vier weitere Patienten behandelt, darunter die beiden Kinder, die einen Hydrozephalus entwickelten.
N-Lorem rast, um Medikamente für die Patienten herzustellen, für die es sich angemeldet hat. Die Organisation hofft, 100 bis 150 Patienten pro Jahr zu ihrer Liste hinzuzufügen und innerhalb eines Jahrzehnts etwa 1.000 Patienten zu erreichen.
Dr. Yu und andere sagen, wenn sie zeigen können, dass die Medikamente Leben retten, könnten Investoren einspringen.
„Letztendlich, bevor dies zur Behandlung von Dutzenden von Familien pro Jahr explodiert, müssen sie zeigen, dass es funktioniert“, sagte David Corey, ein Biochemiker am University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, der nicht an der beteiligt ist Antisense-Feld.
Am 9. November kehrte Susannah für die zweite Dosis ihres Medikaments ins Krankenhaus zurück. Nach dem Eingriff kuschelte sie sich mit Puppen ins Bett und plauderte mit ihren Eltern, wobei sie ihnen manchmal direkt in die Augen sah. Das war ungewöhnlich; Ihre Sehprobleme zwangen sie normalerweise, ihr peripheres Sehen zu verwenden.
Susannah schraubte den Deckel einer rosafarbenen Schnabeltasse aus Plastik einer Puppe ab und hielt Mr. Rosen die Tasse hin.
„Papa, kannst du das mit Wasser auffüllen?“ Sie fragte.
Herr Rosen verpflichtet. Er dachte, dass sich ihre Sprache in letzter Zeit verbessert hatte und war beeindruckt von ihrer Fähigkeit, ihren Blick klarer zu fokussieren.
Weniger als einen Monat später überraschte Susannah ihre Eltern damit, dass sie zum ersten Mal seit zwei Jahren wieder alleine aufstand. Nachdem sie sich vom Teppich im Wohnzimmer hochgezogen hatte, stand Susannah mit vor Anstrengung gerötetem Gesicht aufrecht da und gab Ms. Jackson einen High-Five.
Susannah erhielt ihre dritte Dosis des Medikaments am 7. Dezember. Vier Monate vor Beginn der Studie waren Herr Rosen und Frau Jackson vorsichtig optimistisch.
„Es ist einfach nicht einfach, Susannah zu sein, weil es keinen Fahrplan gibt“, sagte Herr Rosen. „Sie erschafft es.“
